Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами

Среди системных синдромов лекарственной гиперчувствительности особое место занимает жизнеугрожающая мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов. Развитие синдрома ассоциируется в основном с применением противосудорожных средств, сульфаниламидов и аллопуринола, однако список причинно-значимых препаратов постоянно расширяется.

Механизмы развития синдрома демонстрируют сложные взаимоотношения между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами, что часто приводит к диагностическим ошибкам вследствие необычной клинической картины. Несвоевременная диагностика полиорганных проявлений лекарственной гиперчувствительности приводит к позднему началу терапии и является одной из причин тяжелого течения синдрома и значительной летальности.

В 1938 г. при лечении эпилепсии фенитоином Н. Merrit и Т. Putham был описан тяжелый эксфолиативный дерматит, сопровождающийся лихорадкой и эозинофилией. В дальнейшем аналогичные симптомы наблюдались на фоне терапии другими противосудорожными препаратами, симптомокомплекс стали называть антиконвульсантным гиперсенситивным синдромом (anticonvulsant hypersensitivity syndrome).

К настоящему моменту известны многие лекарственные средства (ЛС), вызывающие данный синдром. Он получил также ряд других названий: лекарственно-индуцированная псевдолимфома, тяжелая реакция лекарственной гиперчувствительности, синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности и др.

Однако чаще всего в литературе последних лет применяется термин DRESS-синдром, в основе которого лежит выражение Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (лекарственные высыпания с эозинофилией и системными симптомами). Термин был предложен Н. Bocquet в 1996 г. Аббревиатура DRESS нередко расшифровывается как Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).

Авторы, предложившие термин DRESS, подчеркивают важную роль эозинофилии при этом состоянии, отграничивая его от другой обширной группы системных реакций лекарственной гиперчувствительности с вовлечением кожи (таких, например, как синдромы Лайелла, Стивенса – Джонсона, сывороточная болезнь), в патогенезе которых роль эозинофилов не имеет высокой значимости.

В последние годы конкурирующим обозначением синдрома стала аббревиатура DiHS или DHS, образованная от выражения Drug-induced HyperSensitivity (лекарственно-индуцированная гиперчувствительность). Данная формулировка акцентирует наличие гиперчувствительности ко многим лекарственным средствам разной химической структуры у одного больного.

В настоящее время DRESS-синдром (синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов.

Это состояние все чаще привлекает активное внимание различных специалистов, но пока, к сожалению, недостаточно освещается в большинстве доступных клинических руководств. Считается, что синдром DiHS/DRESS не является редким, однако во многих странах отмечается его гиподиагностика, в связи с тем что симптомокомплекс данного синдрома более свойственен инфекционному заболеванию и ход событий отличается от обычных закономерностей лекарственной гиперчувствительности.

В частности, после начала терапии “виновным” препаратом клинические проявления развиваются очень медленно, в ближайшие дни после отмены подозреваемого лекарственного средства отмечается парадоксальное нарастание симптомов, наблюдается необъяснимо широкая перекрестная реактивность лекарственных средств разной химической структуры.

В 1988 г. появились первые публикации, показавшие взаимосвязь между латентной инфекцией, обусловленной человеческим герпес-вирусом 6-го типа (HHV 6), и множественной лекарственной гиперчувствительностью, характерной для описываемого синдрома. В настоящее время получено много доказательств важного значения HHV 6 при DiHS/DRESS-синдроме. Кроме того, появились сведения о возможной роли других вирусов, относящихся к герпетическим: вируса герпеса 7-го типа (HHV 7), вируса Эпштейна – Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV).

Этиология и патогенез DRESS-синдрома

Данные о частоте DiHS/DRESS-синдрома варьируют в разных странах. Наибольшая информация о частоте развития признаков этого синдрома накоплена в отношении фенитоина (от 1:1000 до 1:10 000) и карбамазепина (1:3000). Заболевание возникает в любом возрасте (от 3 до 84 лет) и одинаково часто у женщин и у мужчин. Показатели летальности очень высоки: 10-20%. Следует подчеркнуть, что частота развития DiHS/DRESS-синдрома не возрастает у лиц с личным и семейным анамнезом атопии.

Развитие синдрома DiHS/DRESS наиболее часто и достоверно ассоциируются с приемом следующих лекарственных средств: абакавир, аллопуринол, дапсон, карбамазепин, котримоксазол, ламотриджин, мексилетин, миноциклин, невирапин, сульфасалазин, фенитоин, фенобарбитал.

Список лекарственных средств, индуцирующих развитие DiHS/DRESS-синдрома, постоянно расширяется. Появились хорошо аргументированные сообщения о роли стронция ранелата, доксициклина, цефтриаксона, целекоксиба, этамбутола в индукции синдрома.

Иммунные механизмы гиперчувствительности, лежащие в его основе, в соответствии с современной модификацией классификации P. Gell и R. Coombs относятся к IVb-типу и характеризуются значительными отличиями от других Т-опосредованных лекарственных реакций (табл. 1). Выдвинуты две основных гипотезы о роли герпес-вирусов в развитии DiHS/DRESS-синдрома.

синдром DiHS DRESS

Согласно первой гипотезе синдром стартует как аллергическая (иммунная) Т-клеточная реакция, обусловленная причинно-значимым лекарственным средством. Активация Т-клеток приводит к стимуляции латентных герпес-вирусов, в результате происходит реактивация вирусного генома и начинается его размножение – таким образом объясняется одновременная гиперактивация разных герпес-вирусов. Это, в свою очередь, стимулирует гуморальный и клеточный специфический противовирусный иммунитет; происходит массивное высвобождение широкого спектра цитокинов, которые приводят к повреждению различных тканей организма.

Вторая гипотеза отводит вирусам более значительную роль в инициации DiHS/DRESS-синдрома, а также объясняет, почему клинические проявления прогрессируют после отмены подозреваемого лекарства и в чем состоит причина множественной гиперчувствительности к лекарственным средствам разной структуры.

В соответствии с ней, длительное применение лекарственных средств приводит к активации Т-лимфоцитов и “пробуждению” в них вирусов, размножение которых стимулирует как специфический противовирусный Т-клеточный иммунитет, так и экспансию Т-клеток, участвующих в реакциях лекарственной гиперчувствительности. Продолжающаяся гиперактивация противовирусного иммунитета и “цитокиновая буря” поддерживают или даже усиливают выраженность симптомов болезни, несмотря на отмену подозреваемого препарата.

Назначение лекарственных средств другой химической структуры не позволяет безопасно продолжать терапию, так как гиперактивация иммунной системы сохраняется под влиянием непрекращающейся репликации вирусов, и начинается очередной “порочный круг” гиперчувствительности к вновь назначенному лекарственному средству.

Следует отметить, что указанные драматические события отмечаются только при назначении определенных лекарственных средств и далеко не у всех пациентов. По-видимому, значительную роль в их развитии играют генетические особенности больных.

Симптомы DRESS-синдрома

При первичном назначении лекарственных средств симптомы DRESS синдрома появляются в интервале от 3 недель до 3 месяцев. Если лекарственные средства вводится повторно и больной уже сенсибилизирован к нему, то первые проявления могут быть спустя 2 недели. Нередко незадолго до дебюта синдрома гиперчувствительности пациент переносит ОРЗ.

Обычно за несколько дней до экзантемы появляется лихорадка: температура тела больного повышается до 38-40 °С. Кожные высыпания начинаются с неоднородных эритематозных, слегка зудящих пятен. Совокупность лихорадки и экзантемы, как правило, заставляет врача предполагать инфекционную причину болезни. Даже в том случае, если выдвигается версия о лекарственной гиперчувствительности и подозреваемое лекарственное средство отменяют, лихорадка продолжается в течение нескольких недель.

Сыпь появляется сначала на лице, верхней половине туловища и верхних конечностях, затем вовлекаются нижние конечности. Может развиться периорбитальный отек или отек лица с мельчайшими пустулами, напоминающими острый экзантематозный пустулез. Ладони и подошвы обычно не вовлекаются, но иногда на них обнаруживаются единичные элементы сыпи.

Высыпания часто прогрессируют с развитием эритродермии или эксфолиативного дерматита, особенно если лечение причинно-значимым лекарственными средствами продолжается. Одним из ранних симптомов DRESS-синдрома бывает генерализованная лимфаденопатия, в отдельных случаях поражаются главным образом шейные лимфоузлы.

Причины DRESS-синдрома

При синдроме DiHS/DRESS эрозии на слизистых нехарактерны, что отличает его от синдрома Стивенса – Джонсона. Однако появились единичные сообщения о возможности вовлечения слизистых, поэтому обнаружение эрозий на них при наличии остальных признаков, патогномоничных для синдрома DiHS/DRESS, не исключает этот диагноз.

В раннем периоде болезни часто обнаруживается двустороннее увеличение слюнных желез, что нередко наводит на ложный диагноз свинки. Больные жалуются также на сильную сухость во рту. Следует еще раз подчеркнуть характерный признак DiHS/DRESS-синдрома – прогрессирование всех описанных симптомов после отмены подозреваемого причинно-значимого лекарственного средства, что во многих случаях заставляет врача снова предполагать инфекцию и назначать антибиотики, усугубляющие состояние больного по описанному ранее механизму множественной лекарственной гиперчувствительности.

Типичны вовлечение в патологический процесс печени и развитие спленомегалии с длительным сохранением или даже прогрессированием после отмены “виновного” лекарственного средства. Формирование тяжелого гепатита с желтухой увеличивает риск летального исхода, однако чаще встречается безжелтушная форма. Нередко поражаются почки (возможны интерстициальный нефрит, гранулематозный некротизирующий ангиит, острая почечная недостаточность).

При вовлечении легких характерно развитие эозинофильной пневмонии, проявляющейся прогрессирующим кашлем и одышкой, неоднородной очаговой инфильтрацией на рентгенограмме (КТ), эозинофилией жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Смертность при синдроме DiHS/DRESS зависит главным образом от выраженности поражения печени, почек и легких.

Наиболее характерным лабораторным признаком является лейкоцитоз (иногда до степени лейкемоидной реакции) с атипичными лимфоцитами и эозинофилией различной выраженности. В случаях лейкемоидной реакции значительно увеличивается количество Т-лимфоцитов CD4 или CD8. Тромбоцитопения наблюдается приблизительно в четверти случаев; о поражении печени свидетельствует повышение уровня сывороточных АлАТ и АсАТ, нередко до высоких значений. Частота поражения внутренних органов и эозинофилии на фоне лечения различными препаратами приведена в таблице 2.

Диагностика синдрома DiHS/DRESS

пятнисто-папулезные высыпания, появляющиеся через 3 недели и более после начала лечения определенными ЛС;
сохранение клинических симптомов после отмены причинно-значимого ЛС;
лихорадка (температура тела больного выше 38 °С);
патология печени (АлАТ> 100 Ед/л);
наличие хотя бы одного из перечисленных измененных гематологических показателей: а) лейкоцитоз более 11 х 10 (в 9 степени)/л; б) атипичные лимфоциты свыше 5%; в) эозинофилия более 1,5 х 10 (в 9 степени)/л;
лимфаденопатия
реактивация HHV6 (в первой степени).

При всех семи признаках диагностируется типичная форма, сочетание первых пяти критериев говорит об атипичной форме синдрома DiHS/DRESS. При невозможности определения реактивации HHV6 диагноз синдрома DiHS/ DRESS считается вероятным и требует исключения других заболеваний.

Дифференциальный диагноз синдрома DiHS/DRESS

Диагноз синдрома DiHS/DRESS зависит от стадии болезни. В ее дебюте он проводится с:

вирусными и бактериальными заболеваниями (инфекционным мононуклеозом, корью, краснухой, инфекциями, вызванными энтеровирусами, аденовирусами, HHV6, HHV7, EBV, CMV, парвовирусом В19, острой лихорадочной фазой ВИЧ-инфекции, скарлатиной, вторичным сифилисом и др.);
различными проявлениями лекарственной гиперчувствительности (сывороточной болезнью и сывороточно-подобным синдромом, многоформной экссудативной эритемой и другими лекарственными пятнисто-папулезными экзантемами, с синдромом Стивенса – Джонсона, лекарственной эритродермией, острым экзантематозным пустулезом);
реакцией “трансплантат против хозяина”.

В стадии полиорганной симптоматики и высокой эозинофилии крови дифференциальный диагноз приходится проводить с:

идиопатическим гиперэозинофильным синдромом;
васкулитом Чарджа – Страусе;
лимфомами.

Лечение DRESS-синдрома

Лечение DiHS/DRESS-синдрома предусматривает:

отмену причинно-значимого ЛС;
обязательное назначение системных ГКС (преднизолон 1–1,5 мг/кг/сут.);
при недостаточной эффективности ГКС – дополнительное применение пульс-терапии внутривенным иммуноглобулином, плазмаферез или их сочетание. Опыт применения IgG и плазмафереза при синдроме DiHS/DRESS пока ограничен небольшим числом больных, и до проведения контролируемых исследований данная терапия рекомендуется только в качестве резерва.

Лечение DRESS-синдрома (лекарственно-индуцированной гиперчувствительности), уже на протяжении многих лет, проводится с применением системных глюкокортикостероидов, они позволяют добиться быстрого улучшения состояния пациента. Кроме того, глюкокортикостероиды улучшают прогноз полного выздоровления без нарушения функции внутренних органов и уменьшают риск развития аутоиммунной патологии, которая может быть спровоцирована синдромом DiHS/DRESS.

В то же время доказанная в последние годы реактивация герпес-вирусов при синдроме DiHS/DRESS диктует необходимость ограничить длительное лечение высокими дозами глюкокортикостероидов с целью уменьшения риска иммуносупрессии. Рекомендуются медленное снижение (но не резкая отмена!) дозы при улучшении состояния больного и постоянный мониторинг возможной активации вирусов HHV6, HHV7, EBV, CMV. У ВИЧ-инфицированных больных с синдромом DiHS/DRESS иммуносупрессивная ГКС-терапия может приводить также к активации микобактерий туберкулеза, вирусов гепатита В и С, опоясывающего герпеса и различной оппортунистической инфекции.

Исходы синдрома DiHS/DRESS непредсказуемы. Известно, что, несмотря на отмену причинно-значимого препарата и лечение ГКС, клинические проявления болезни могут рецидивировать даже через несколько месяцев. Повторное назначение “виновного” препарата, в том числе через несколько лет, может приводить к тяжелым обострениям. Основные осложнения болезни: органная недостаточность, вторичные инфекции, описано внезапное развитие сахарного диабета 1-го типа, склеродермоподобного синдрома, другой аутоиммунной патологии. Более благоприятное течение наблюдается у детей и молодых больных, хуже прогноз у пожилых пациентов.

Специфическая аллергологическая диагностика и профилактика DRESS-синдрома

Выявление причинно-значимой связи между возникновением синдрома DiHS/DRESS и применением определенных
лекарственных средств основывается главным образом на данных тщательного анамнеза. Если одновременно применялись несколько препаратов, в том числе жизненно необходимые для пациента, то рекомендуется проведение лабораторного теста реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с подозреваемыми препаратами.

По данным исследований последних лет, для синдрома DiHS/DRESS характерна высокая информативность РБТЛ при проведении теста через 5-7 недель после появления экзантемы: для карбамазепина и ламотриджина чувствительность составляет 97%, специфичность – 100%.

Аппликационный (рatch) кожный тест уступает РБТЛ в безопасности и поэтому менее предпочтителен, однако он также
обладает диагностической ценностью и может применяться в отдельных случаях. Провокационные пробы при DiHS/DRESS-синдроме, так же как при других тяжелых реакциях лекарственной гиперчувствительности, не рекомендуются.

Профилактикой DRESS-синдрома (повторных тяжелых реакций лекарственной гиперчувствительности) являются назначение лекарственных средств по строгим показаниям и тщательный анализ возможных перекрестных аллергенных свойств различных препаратов. При необходимости продолжения лечения (например, при эпилепсии или ВИЧ-инфекции) какими-либо другими лекарственным средством, также входящими в перечень возможных причин DiHS/DRESS, перед началом их применения проводят РБТЛ или аппликационный тест и выбирают наименее реактогенное средство. Следует подчеркнуть, что кожное тестирование должно выполняться только специалистом аллергологом-иммунологом в специализированном стационаре.

Заключение

DiHS/DRESS-синдром включает полиорганные поражения с вовлечением кожи и зозинофилию и демонстрирует сложные взаимоотношения между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами. Диагностика и дифференциальный диагноз лекарственно-индуцированного синдрома гиперчувствительности нередко вызывают большие затруднения, в том числе в связи с недостаточными знаниями врачей об этой патологии.

Понимание патогенеза синдрома DiHS/DRESS и, соответственно, подход к его лечению находятся в настоящее время, по образному выражению T. Shiohara и соавторов., “в состоянии младенчества”. Задачамиврачей различных специальностей на данном этапе являются своевременная диагностика и лечение DiHS/DRESS-синдрома по принципу non nocere (не навреди).

Источник

Больные, как уже не раз говорилось, разные бывают. Все относятся к своему здоровью с разной степени настороженности. Одни могут прийти на осмотр месяца через три после начала лечения и сказать: «Вот доктор у меня после начала приема Вашего препарата на 3-ий день сыпь случилась, чешется, собака, спать не дает, но я терплю и препарат Ваш принимаю». А другие могут на второй день примчаться с кулаками и матюками: « Отравили сволочи! Вся кожа пузырями-пятнами пошла», а окажется, что это вторичный сифилис. Просто совпало так. Сыпь, она конечно бывает разная, в ней лучше всех на свете дерматологи ориентируются и это те специалисты, которые должны осмотреть вас перед тем как Вы набьете морду врачу убийце за испорченную кожу. Если причиной сыпи окажется сифилис, а доктор уже отведал вашего праведного гнева… получится неудобно.
Однако есть состояния, связанные с разными высыпаниями, которые требуют немедленного прекращения приема препаратов и обращения к врачу, в связи с тем, что их появление говорит об очень серьезных нарушениях, требующих серьезного лечения. Собственно, такие расстройства бывают от всех препаратов, но я несколько все же буду концентрироваться на психотропных препаратах, так как мне это ближе.
Так вот, таковых высыпаний 6 штук (Под катом страшные картинки):

Мультиформная эритема Начинается в течении первых дней, после начала приема препарата. На коже разгибательных поверхностей предплечий, голеней, тыла кистей и стоп, лице, половых органах, на слизистых оболочках остро возникают симметричные высыпания. Появляются отёчные, чётко отграниченные, уплощённые папулы розово-красного цвета округлой формы, диаметром от нескольких миллиметров до 2–5 см, имеющие две зоны: внутреннюю (серовато-синюшного цвета, иногда с пузырём в центре, наполненным серозным или геморрагическим содержимым) и наружную (красного цвета [кокардообразные высыпания]) На губах, щеках, нёбе возникают разлитая эритема, пузыри, эрозивные участки, покрытые желтовато-серым налётом
Синдром Стивена-Джонса / токсический эпидермальный некролиз. Это продоложение мультиформной эритемы и ответ на вопрос, зачем немедленно ее надо лечить. Заболевание начинается с высокой температуры, резкой слабости, иногда боли в горле. На этом фоне возникают обширные эритематозно-пузырные поражения кожи и слизистых оболочек. После вскрытия пузырей поражение приобретает сходство с ожогом I-II степени. С появлением высыпаний состояние больных резко ухудшается. Процесс может принять генерализованный характер, сопровождается дистрофическими изменениями внутренних органов (печень, почки, кишечник, сердце и др.), токсическим поражением нервной системы. От этой прелести запросто умереть можно.
Гиперсенситивный синдром или лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (drug rush with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS). Потенциально опасное для жизни состояние сопровождающееся сыпью, лихорадкой и нарушением функции внутренних органов. Симптомы начинаются через 2-6 недель после того, как пациент начал принимать препарат. Сыпь может появляться не сразу. В начальном периоде симптомы могут быть только представлены повышенной температурой, слабостью, фарингитом, и уеличением лимфоузлов. Присоединяющиеся далее высыпания могут быть разнообразны, но при этом могут достигать таковых, как эритродерма или эпидермоидный некролизис. Лабораторные исследования могут так же обнаружить поражение внутренних органов – печени, почек, легких и щитовидной железы. Чаще такое расстройство возникает у людей получающих антиконвульсанты.
Лекарственные васкулиты – это группа заболеваний, в основе которых лежит поражение артерий и вен различного калибра, а так как сосуды присутствуют и во внутренних органах, то они, органы, так же поражаются. Сыпь при нем бывает разная, чаще геморрагическая ( виде синячков) или узелковая. Лекарственные васкулиты чаще развиваются у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом. Известно более 100 лекарственных препаратов, прием которых вызывает васкулиты. Они имеют острое и подострое течение, могут рецидивировать, но обычно не прогрессируют. Процесс носит временный характер и заканчивается полным выздоровлением. Однако выздоровление не всегда касается и пораженных внутренних органов, поэтому, лучше такое осложнение предотвращать, чем лечить
Эритродерма или эксфолиатиный аллергический дерматит – внезапно возникающая эритема (покраснение), склонное к распространеию на обширные участки тела с последующим отслоением кожи. Больные часто жалуются на чувство распирания, жжения и т.п. Расширенные кожные сосуды могут депонировать большие объемы крови, что приводит к сердечной недостаточности.
Узловая эритема – проявляется виде болезненных узлов чаще на нижних конечностях, которые развиваются в связи с некрозом ( омертвением ) жировой ткани.

Ну, посмотрели страшные картинки? А теперь к вопросу, как не дойти до жизни такой.

Конечно, когда вы начинаете прием нового препарата, то никто вам на все 100% не может сказать, будет ли у вас аллергия на него или нет, но в какой-то мере риск развития можно предсказать.

Во-первых, это ваш анамнез ( история жизни), в том числе и семейный. Если в вашей семье наблюдались какие-то осложнения аллергического рода, то вы находитесь в группе риска. Кроме того, пол так же имеет значение. Некоторые препараты, например ламотриджин, чаще дают аллергические реакции с кожными высыпаниями у женщин. Чаще так же реакции возникают у лиц, старше 70 лет. Ваш риск повышается, если вы сам аллергик. При этом, нужно учесть, что если у вас аллергия на один препарат, то может быть аллергия на препараты той же химической группы или сходные с ними. Такое часто случается с антибиотиками. Что же касается противосудорожных препаратов, то существует вероятность такой перекрестной реакции на карбомазепин, фенитоин и фенобарбитал. Аллергия на карбомазепин дает 30% вероятность реакции на оксакарбомазепин. Такая же реакция может возникать при приеме антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Во-вторых, это доза препарата. Вообще аллергические сыпи мало зависят от дозы препаратов, но антиконвульсанты ( противоэпилептические препараты) составляют исключение. Например, низкая стартовая дозы ламотриджина снижает риск развития сыпи, а быстрое повышение дозы карбомазепина и фенитоина риск повышает. Повышает так же риск развития аллергических осложнений совместное назначение препаратов, из за их влияния на метаболизм друг друга. Так, например вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина и усиливает вероятность развития аллергических реакций на него.

В-третьих, это окружающая среда, а именно солнце. Лица принимающие психотропные препараты, часто имеют реакции фотосенсибилизации («аллергия» на солнце). Она является фактором риска развития аллергии на сам препарат. поэтому лицам, которые принимают психотропные препараты желательно избегать солнца или закрывать от них открытые участки тела.
В общем вот такие дела. Лечться конечно надо, но увы методы лечения не совершенны, а наши организмы не идеальны. Будьте осторожны.

Источник